एक एकल प्रोटीन डेंगू के विषाणु की जड़ है

डेंगू, मच्छर जनित वायरस, हर साल लगभग 50 मिलियन लोगों को संक्रमित करता है और 22, 000 लोगों को मारता है। इस वर्ष भारत और ताइवान में प्रकोप के कारण हजारों संक्रमण और कुछ दर्जन मौतें हुई हैं। डेंगू का कोई इलाज नहीं है, और कोई भी टीका जो पूरी तरह से प्रभावी नहीं है।

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वैज्ञानिकों की दो टीमें, एक ऑस्ट्रेलिया के क्वींसलैंड विश्वविद्यालय और दूसरी कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, बर्कले में, उन्हें लगता है कि उन्हें डेंगू के विषाणु का रहस्य मिल गया है: एक एकल प्रोटीन, जिसे नॉनस्ट्रक्चरल प्रोटीन 1, या एनएस 1 कहा जाता है, जैसे कि जहर द्वारा जारी किया गया। जीवाण्विक संक्रमण। अध्ययन इस सप्ताह के विज्ञान अनुवाद चिकित्सा के मुद्दे में हैं।

डेंगू के लक्षणों में बुखार, दाने, मांसपेशियों में दर्द और रक्त वाहिकाओं को नुकसान होता है, जिससे उन्हें प्लाज्मा रिसाव होता है। गंभीर मामलों में, द्रव की हानि घातक हो सकती है, और इसके सबसे गंभीर रूप में होने वाला रोग डेंगू रक्तस्रावी बुखार बन सकता है, जिससे त्वचा के नीचे मतली, उल्टी और रक्तस्राव या रक्तस्राव होता है।

अधिकांश लोग बस ठीक हो जाते हैं, और फिर उनमें वायरस के चार उपभेदों में से एक में प्रतिरक्षा होती है। लेकिन यह स्पष्ट नहीं था कि इस बीमारी का रक्तस्रावी रूप किस तरह से मरीज़ों को नुकसान पहुंचा रहा है। "ज्यादातर मुद्दा यह है कि आपको अपने केशिकाओं और संचार प्रणाली से रिसाव मिलता है, " ईवा हैरिस, संक्रामक रोगों और वायरोलॉजी के एक प्रोफेसर कहते हैं, जिन्होंने कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, बर्कले टीम का नेतृत्व किया। "यदि तरल पदार्थ की भरपाई नहीं की जाती है, तो आप विघटित हो जाते हैं।"

पॉल यंग, ​​क्वींसलैंड विश्वविद्यालय में रसायन विज्ञान और बायोसाइंसेज के स्कूल के प्रमुख प्रोफेसर, और उनकी टीम ने वह तंत्र पाया जिसके द्वारा NS1 संचालित होता है, जबकि हैरिस 'स्वयं प्रोटीन को अलग करने और चूहों को टीका लगाने के लिए उपयोग करने में सक्षम था।

डेंगू हमेशा ऐसी समस्या नहीं थी; एक सदी पहले यह कटिबंधों में बहुत कम स्थानों तक सीमित था। द्वितीय विश्व युद्ध ने इसे बदल दिया, क्योंकि मच्छर जो इसे वहन करता है, एडीज एजिप्टी, को पूरी दुनिया में कार्गो जहाजों पर ले जाया गया था। जहां एक बार डेंगू के फैलने के लिए कुछ जानवरों की जरूरत होती थी, अब यह इंसानों पर निर्भर करता है। यंग ने उल्लेख किया कि मानव मच्छरों में डेंगू के लिए प्रभावी रूप से एक वेक्टर है। एडीज एजिप्टी अभी भी पानी के छोटे पिंडों में प्रजनन करना पसंद करता है - किडी पूल, कूड़ेदान और यहां तक ​​कि बाथरूम का फर्श भी हो सकता है। मादा बहुत काटती है, भी।

वैज्ञानिकों ने पहले ही परिकल्पना की थी कि गंभीर मामलों में अति-सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के कारण होता है। डेंगू, सभी वायरस की तरह, मेजबान कोशिकाओं की मशीनरी को ले कर प्रजनन करता है। डेंगू के मामले में, यह कोशिकाएं होती हैं, जिन्हें डेंड्राइटिक सेल कहा जाता है, जो शरीर को संक्रमण के लिए सचेत करते हैं। संक्रमण कोशिकाओं को साइटोकिन्स, छोटे प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए उत्तेजित करता है जो भड़काऊ प्रतिक्रिया का हिस्सा हैं। यह आमतौर पर घातक नहीं है।

एक दूसरा संक्रमण, हालांकि, डेंगू के एक और तनाव के साथ, प्रतिरक्षा प्रणाली को गलत तरीके से बदल देगा। पहले संक्रमण से एंटीबॉडीज डेंगू के नए तनाव से जुड़ी हैं, क्योंकि यह पहले की तरह ही दिखता है। लेकिन नया तनाव थोड़ा अलग है, इसलिए एंटीबॉडी वायरस को पूरी तरह से बेअसर नहीं कर सकते हैं। इसके बजाय वे वायरस को टी कोशिकाओं से जुड़ने की अनुमति देते हैं जो आमतौर पर इसे मार देते हैं, और इससे वायरस आगे फैलता है, जिससे रोगी पर वायरल लोड बढ़ जाता है।

यह एनीमेशन बताता है कि डेंगू जैसी बीमारियां कैसे फैलती हैं। क्रेडिट: सी। शेफ़र / AAAS

परिणाम अधिक साइटोकिन उत्पादन होता है। साइटोकिन्स के कार्यों में से एक रक्त वाहिका की दीवारों को अधिक पारगम्य बनाना है, और अधिक उत्पादन उन्हें टपका देता है। यही कारण है कि दूसरे संक्रमण अक्सर रोग और रक्तस्राव के गंभीर रूपों को जन्म देते हैं। किसी मरीज की त्वचा पर खून के छोटे-छोटे धब्बे दिखाई देते हैं और त्वचा के नीचे बड़ी मात्रा में खून जमा हो जाता है।

रहस्य यह था कि कौन सा विशेष प्रोटीन शामिल था और यह कैसे कार्य करता था। यहीं से यंग की टीम वापस आ गई। 2000 के दशक की शुरुआत में, टीम ने रक्तप्रवाह में NS1 प्रोटीन की सांद्रता को मापकर डेंगू के परीक्षण का एक तरीका विकसित किया था।

"हमने थाईलैंड में एक अध्ययन में जो पाया, वह यह था कि अगर रोगियों में एनएस 1 का स्तर अधिक था, तो उन्हें गंभीर बीमारी होने की अधिक संभावना थी। हमने सोचा कि यह सिर्फ एक वायरल संक्रमण मार्कर था।" "लेकिन फिर हमने पूछा कि क्या इसका सीधा असर हो रहा है।"

उन्होंने NS1 पर अधिक बारीकी से देखने का फैसला किया। जब उन्होंने पाया कि यह एक अन्य अणु को बांधता है, जिसे टोल जैसा रिसेप्टर 4 (TLR4) कहा जाता है। यह रक्त वाहिका की दीवारों में कोशिकाओं से जुड़ने की अनुमति देता है, जिसे एंडोथेलियल कोशिका कहा जाता है। NS1 ने साइटोकिन्स - अति-सक्रिय भड़काऊ प्रतिक्रिया को छोड़ने के लिए प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भी उत्तेजित किया। NS1 एक बैक्टीरियल टॉक्सिन की तरह काम कर रहा था।

यंग कहते हैं कि एनएस 1 के निष्कर्षों का मतलब है कि डेंगू का इलाज करने के लिए, मौजूदा दवाओं का उपयोग करना संभव हो सकता है। उदाहरण के लिए, सेप्सिस का इलाज करने वालों के कुछ संस्करण काम कर सकते हैं।

NS1 सीधे माउस-मैक्रोफेज और मानव प्रतिरक्षा कोशिकाओं को जन्मजात-प्रतिरक्षा रिसेप्टर TLR4 के माध्यम से सक्रिय करता है। स्रावित NS1 ने प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स में एक खुराक पर निर्भर वृद्धि को प्रेरित किया, जिससे एंडोथेलियल सेल मोनोलेयर अखंडता को बाधित किया और संवहनी रिसाव के लिए अग्रणी हुआ। TLR4 की नाकाबंदी, या तो एक विरोधी या NS1 के एंटीबॉडी द्वारा, एंडोथेलियल अखंडता को बनाए रखा और संवहनी रिसाव को बाधित किया। (एच। मैकडॉनल्ड / साइंस ट्रांसलेशनल मेडिसिन)

अगला सवाल था कि क्या कोई इसे रोक सकता है। हैरिस की टीम ने डेंगू संक्रमण में NS1 की भूमिका को अधिक प्रत्यक्ष रूप से देखा। उन्होंने चूहों पर प्रयोग किया, उन्हें डेंगू से संक्रमित किया, और फिर स्वयं प्रोटीन द्वारा। उन्होंने डेंगू के सभी चार उपभेदों से NS1 का इस्तेमाल किया।

शोधकर्ताओं ने पाया कि दोनों मामलों में चूहों ने एंटीबॉडी विकसित की हैं। उन्होंने यह भी पता लगाया कि NS1 सभी अपने आप रक्त वाहिकाओं को तरल पदार्थ के रिसाव का कारण बन सकता है। "हमने सोचा कि शायद प्रोटीन में संवहनी रिसाव की भूमिका थी, " हैरिस कहते हैं।

चूहे ने NS1 की एक छोटी मात्रा दी, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया दिखाती है, वायरस से सुरक्षित लगती थी। कारण, हैरिस कहते हैं, एंटीबॉडी एक विशिष्ट वायरल स्ट्रेन के बजाय प्रोटीन से खुद को जोड़ती है, और सभी चार डेंगू उपभेदों द्वारा उत्पादित एनएस 1 एक ही है।

डेंगू के विभिन्न उपभेदों में वायरस के खिलाफ सुरक्षा 100 प्रतिशत नहीं थी, (DENV1, DENV2, DENV3 और DENV4 कहा जाता है)। अपने अध्ययन में, हैरिस की टीम ने पाया कि जब DENV2 से NS1 के साथ टीका लगाया गया था, तो उस तनाव से सुरक्षा 100 प्रतिशत थी। यह DENV1 से 75 प्रतिशत और DENV3 और DENV4 से 60 प्रतिशत था।

उन्होंने फिर प्रोटीन और मानव पल्मोनरी एंडोथेलियल कोशिकाओं पर वायरस का परीक्षण किया। उन्होंने देखा कि जब NSR मनुष्यों में संवहनी रिसाव का कारण बनता है तो NS1 कोशिकाओं को नुकसान नहीं पहुंचा सकता है।

हैरिस नोट करते हैं कि उनके काम, यंग की टीम के निष्कर्षों के साथ मिलकर कि टीएलआर 4 डेंगू को अन्य कोशिकाओं से जोड़ता है, महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्रदान करता है। "अगर हम टीएलआर 4 को लक्षित कर सकते हैं, तो हमारे पास एक चिकित्सा बनाने का एक नया तरीका है, " वह कहती है, एक टीका के अलावा।

वह कहती हैं कि अभी भी बहुत काम करना बाकी है। जबकि वे जानते हैं कि NS1 अपराधी है, यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि NS1 का कौन सा विशिष्ट टुकड़ा है जो सही एंटीबॉडीज उत्पन्न करता है और कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाता है। वह नोट करती है कि वेस्ट नाइल वायरस में NS1 भी है और अलग तरह से व्यवहार करता है। "NS1 में भूमिकाओं का एक पूरा समूह है जो अच्छी तरह से समझा नहीं जाता है, " वह कहती हैं।

उस ने कहा, नया काम सार्वजनिक स्वास्थ्य अधिकारियों के लिए बीमारी को नियंत्रित करने के लिए एक और हथियार जोड़ सकता है; सामान्य तरीके मच्छर को नियंत्रित करने पर केंद्रित हैं।

डेंगू पर काम करने वाले केवल युवा और हैरिस समूह नहीं हैं। टीके का विकास, निर्माण और आपूर्ति करने वाली कंपनी सनोफी पाश्चर में एक नया टीका है जो कई देशों में पंजीकृत है; संचार के वरिष्ठ निदेशक सुसान वाटकिंस का कहना है कि अगले कई महीनों में इस्तेमाल की मंजूरी मिल सकती है। सनोफी वैक्सीन एक क्षीणन वायरस का उपयोग करता है (यह वास्तव में डेंगू "कोट" के साथ एक पीला बुखार वायरस है)।

न्यू इंग्लैंड जर्नल ऑफ मेडिसिन के अध्ययन के अनुसार, सनोफी वैक्सीन उम्मीदवार ने 9 वर्ष से अधिक आयु के 66 प्रतिशत स्वयंसेवकों की रक्षा की और सभी चार डेंगू उपभेदों के खिलाफ, और उनमें से 93 प्रतिशत बीमारी के गंभीर रूप से सुरक्षित थे। हालांकि, सनोफी टीका सभी चार उपभेदों के खिलाफ एक ही स्तर की सुरक्षा प्रदान नहीं करता है - एक प्रकार के खिलाफ यह केवल 42 प्रतिशत प्रभावी था, जबकि यह दूसरे के खिलाफ 77 प्रतिशत प्रभावी था।

एक वैक्सीन के लिए एक आधार के रूप में NS1 का उपयोग करने का एक अन्य लाभ यह है कि इसमें वायरस का उपयोग करना शामिल नहीं है। हैरिस कहते हैं, "अगर हम रोग पैदा करने वाले प्रोटीन के टुकड़ों को बाहर निकाल सकते हैं और संरक्षण देने वाले लोगों को छोड़ दें तो एफडीए खुश होगा।"