एक पुनर्जीवित एंटीवायरल की कहानी जीका के संयोजन के लिए सबक पकड़ सकती है

2009 में, फार्मा की दिग्गज कंपनी ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन ने एंटीवायरल रिसर्च में एक लेख प्रकाशित किया जिसमें एक होनहार नई दवा का वर्णन किया गया था, जिसकी वैज्ञानिक जांच कर रहे थे। GSK983 नामक दवा, एक व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल था - एक दवा जो विभिन्न वायरस की एक किस्म से लड़ सकती थी - जो एचपीवी, मोनोन्यूक्लिओसिस और अधिक के खिलाफ प्रभावी लगती थी। पेपर ने यौगिक के संश्लेषण और प्रभावों का वर्णन किया और यह निष्कर्ष निकाला कि इसने आगे के अध्ययन का वारंट किया। लेकिन अजीब तरह से, अध्ययन के अनुसार, शोधकर्ताओं को यह पता नहीं था कि यौगिक ने कैसे काम किया।

फार्मा दिग्गज ने दवा में बहुत सारे संसाधन डाले; एक संबंधित लेख किलोग्राम के पैमाने पर संश्लेषण दिखाता है, और कुछ पशु परीक्षण किए गए थे। फिर, कंपनी चुपचाप अपने प्रयोगों को बंद कर दिया। GSK983 को छोड़ दिया गया था।

साल बीत गए, लेकिन दवा को भुलाया नहीं गया। जब कोई बाद का लेख नहीं निकला, तो स्टैनफोर्ड के वैज्ञानिकों के एक समूह ने समस्या से निपटने का फैसला किया। स्टैनफोर्ड स्कूल ऑफ मेडिसिन में एक वायरोलॉजी लैब चलाने वाले जेन कैरट कहते हैं, "यह दिलचस्प था कि एक अच्छा एंटीवायरल था जो अकेले छोड़ दिया गया था, शायद इसलिए कि वे इस दवा की कार्रवाई का तरीका नहीं बता सके।" मार्च में नेचर केमिकल बायोलॉजी में प्रकाशित एक अध्ययन में जेनेटिक्स और केमिस्ट्री विभागों के सहयोगियों के साथ केयरटे ने सहयोग किया, जिसने जीएसके 983 के तंत्र की जांच की और इसकी कुछ समस्याओं का समाधान किया।

कई नई तकनीकों के लिए धन्यवाद, जीएसके 983 में एक के बाद एक भविष्य हो सकता है - जो डॉक्टरों को जीका जैसी उभरती हुई बीमारियों से लड़ने में मदद कर सकता है जैसे कि एफडीए लाल टेप के माध्यम से जाना। लेकिन जीएसके 983 केवल एक दवा है, जो केवल कुछ वर्गों के वायरस पर लागू होती है। यह महान हो सकता है, या यह केवल व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल की खोज में यौगिकों की एक पंक्ति में एक हो सकता है - और इस अध्ययन में अग्रणी दोहरी आनुवंशिक स्क्रीनिंग का एक कार्यक्रम एक शक्तिशाली उपकरण हो सकता है जो पूरी प्रक्रिया को गति देगा।

यदि आपके पास एक जीवाणु संक्रमण है, तो आप डॉक्टर के पास जाते हैं, जो एक एंटीबायोटिक निर्धारित करता है। कुछ दूसरों की तुलना में अधिक प्रभावी हैं, और कुछ विशेष संक्रमण के लिए बेहतर अनुकूल हैं, लेकिन सामान्य तौर पर, यदि आप एक जीवाणु पर एंटीबायोटिक फेंकते हैं, तो यह संक्रमण को साफ कर देगा। वायरस के साथ ऐसा नहीं है, जिनमें से अधिकांश को अपनी लक्षित दवाओं या टीकों की आवश्यकता होती है। इस तरह के उपचारों को विकसित करने की प्रक्रिया एक दशक या उससे अधिक तक फैल सकती है, जिस समय तक वायरस अक्सर विकसित और बदल जाता है।

यही कारण है कि एक व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीवायरल इतना शक्तिशाली हो सकता है। एक दवा (या दवाओं की एक छोटी संख्या) होने जो कि जीका जैसी उभरती महामारी में लागू होती हैं, साथ ही दुर्लभ बीमारियां जो कि विशिष्ट दवाओं पर पर्याप्त ध्यान आकर्षित नहीं करती हैं, दवा कंपनियों और सार्वजनिक स्वास्थ्य संगठनों दोनों के लिए बेहद महत्वपूर्ण होगी, वैश्विक महामारी प्रतिक्रिया में तेजी लाने और जीवन बचाने के लिए।

लेकिन आमतौर पर, एंटीवायरल विकास एक दर्दनाक रूप से धीमी प्रक्रिया है। बैक्टीरिया के विपरीत, जो सामान्य एंटीबायोटिक दवाओं के लिए अतिसंवेदनशील होते हैं, यह यौगिक बनाने के लिए एक चुनौती है जो कई वायरस को लक्षित करेगा क्योंकि जिस तरह से वायरस दोहराते हैं वे विविध होते हैं, और क्योंकि वे मेजबान की कोशिकाओं के भीतर सक्रिय होते हैं, जोहर न्येट्स, वायरोलॉजी के एक प्रोफेसर बताते हैं। ल्यूवेन विश्वविद्यालय, बेल्जियम जो दशकों से व्यापक स्पेक्ट्रम अनुसंधान की वकालत कर रहा है।

एक प्रकोप के पैमाने को कम करने में दवा विकास की गति महत्वपूर्ण हो सकती है। "अगर एक नया रोगज़नक़ उभर रहा है, जैसा कि जीका के साथ हुआ था, और आपको उस समय ड्रग्स विकसित करना शुरू करना होगा जो यह उपन्यास रोगज़नक़ उभरता है, तो आपको बहुत देर हो चुकी है क्योंकि आपके पास एक यौगिक होने से पहले औसत 8-10 साल लगते हैं। नैदानिक ​​उपयोग के लिए प्रयोगशाला में विकसित किया गया है, ”Nyets कहते हैं। जैसा कि कांग्रेस ने जीका अनुसंधान को निधि देने के लिए (और कितना) बहस की, हम आगे और पीछे गिरते हैं।

GSK983 वायरस के एक वर्ग को लक्षित करता है जो एक मेजबान सेल के RNA को हाईजैक करता है और अधिक वायरस बनाने के लिए उस प्रतिकृति तंत्र का उपयोग करता है। उस प्रक्रिया को बाधित करना (मेजबान लक्ष्यीकरण के रूप में जानी जाने वाली तकनीक) एक संक्रमण पर हमला करने का एक तरीका है, लेकिन क्योंकि मेजबान कोशिका को अपहृत करने के लिए वायरस का उपयोग करने वाले एंजाइम स्वयं मेजबान के लिए महत्वपूर्ण हैं, साइड इफेक्ट में अक्सर बहुत ही कोशिकाओं को मारना या स्टंट करना शामिल होता है ' पुनः रक्षा करने की कोशिश कर रहा है।

स्टैनफोर्ड चालक दल को संदेह था कि यह वही हो सकता है जो GSK983 को वापस पकड़ रहा था। मूल पत्र में, लेखकों ने उल्लेख किया कि मेजबान कोशिकाएं कभी-कभी मर जाती हैं या तब खत्म हो जाती हैं जब दवा दी जाती थी। "चुनौती एंटीवायरल और विकास अवरोध प्रभाव को अलग करने के लिए है, " लेखकों ने लिखा। ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन ने पुष्टि की है कि विषाक्तता के कारण दवा मानव परीक्षणों में कभी नहीं बढ़ी।

सहायक प्रोफेसर, जिनकी प्रयोगशाला में स्टैनफोर्ड अध्ययन के लिए आनुवांशिक स्क्रीन चलती थी, माइकल कहते हैं, "हमें वास्तव में यह पता नहीं है कि इस दवा के लिए GSK की योजनाएं क्या थीं, उनके वास्तविक निष्कर्ष क्या हैं।" बासिक को यह पता लगाने की जरूरत थी कि दवा ने किस जीन को लक्षित किया, ताकि वे यह पता लगा सकें कि कोशिकाओं को मारना क्या है। ऐसा करने के लिए, उन्होंने एक पूरी तरह से नई तकनीक को नियुक्त किया- या, वास्तव में, समानांतर में दो तकनीकें: सीआरआईएसपीआर और आरएनए हस्तक्षेप।

CRISPR एक जीन का विभाजन करने के लिए प्रोटीन का उपयोग करके, या इस मामले में, आनुवंशिक जानकारी को काटकर, नवीनतम जीन एडिटिंग टेक्नोलॉजी डु पत्रिका है। यह एक स्विच को टॉगल करने के रूप में बहुत सरल नहीं है, लेकिन प्रक्रिया प्रभावी ढंग से एक बार में जीन को बंद कर देती है, यह देखने के लिए कि दवा का व्यवहार किस तरह से बदलता है।

दूसरी ओर, आरएनए हस्तक्षेप, आरएनए डेटा का एक टुकड़ा पेश करता है, जिसे जब स्थानांतरित किया जाता है, तो जीन कार्रवाई को दबा देता है, बजाय इसे पूरी तरह से बंद करने के। क्योंकि यह जीन के कार्य को संशोधित करता है, उन्हें नष्ट करने के बजाय, वे अपने कुछ कार्यों को बनाए रखते हैं। इस प्रकार, तकनीक आवश्यक जीनों पर डेटा उत्पन्न करती है, क्या वे पूरी तरह से खटखटाए गए थे, सेल को मार देंगे।

प्रत्येक तकनीक जीन का एक अलग सेट ढूंढती है; उन्हें क्रॉस-संदर्भित करके, स्टैनफोर्ड टीम संभावित लक्ष्यों को अलग करने में सक्षम थी - अर्थात, जीन (और उनके द्वारा निर्मित एंजाइम) जो दवा को प्रभावित करता है।

"इस कागज़ की बात यह है कि, आप इन दो रणनीतियों को समानांतर में करके, प्रणाली के जीव विज्ञान की एक और अधिक व्यापक तस्वीर और इस मामले में, इस विशेष औषधि के काम करने के तरीके की जीव विज्ञान से कहते हैं, " बासिक कहते हैं।

यह जो दिखाया गया वह यह था: GSK983 एक इंटरफेरॉन के रूप में काम करता है - यह DHODH नामक एक एंजाइम को अवरुद्ध करता है जिसका उपयोग प्रतिकृति में किया जाता है। (यह वास्तव में, ग्लैक्सोस्मिथक्लाइन का अनुमान था।) उस एंजाइम के बिना, न तो आरएनए-आधारित वायरस और न ही डीएनए-आधारित कोशिका दोहरा सकती है। यह अंतर्दृष्टि शोधकर्ताओं को इस बात की बेहतर समझ देती है कि इस प्रकार के विषाणुओं से लड़ने के लिए यौगिक का लाभ कैसे लिया जा सकता है बिना कोशिकाओं को मारे जिन्हें वे बचाने की कोशिश कर रहे हैं।

यह अभी भी विषाक्तता की समस्या को छोड़ देता है। लेकिन यह जानकर कि एंजाइम को अवरुद्ध किया गया था, स्टैनफोर्ड टीम ने डीऑक्सीसाइडिडाइन नामक एक यौगिक को जोड़कर केवल डीएनए प्रतिकृति को बहाल करने में सक्षम था, इस प्रकार विषाक्तता को उलट दिया, लेकिन एंटीवायरल गतिविधि नहीं। वे डेंगू के साथ अपनी प्रभावकारिता का प्रदर्शन करते हैं, केयरटे कहते हैं, और अगले चरणों में जीका पर इसका परीक्षण करना शामिल है।

यह केवल अध्ययन में इन विट्रो में परीक्षण किया गया था, बासिक बताते हैं, और विवो परीक्षणों में प्रगति पर हैं। यह GSK983 के लिए भविष्य की संभावनाओं का सुझाव देता है, लेकिन शायद इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि यह दिखाता है कि दोहरी CRISPR / RNA स्क्रीन प्रमुख ड्रग-डिस्कवरी स्टंबलिंग ब्लॉकों में से एक के खिलाफ उपयोगी हो सकती है। "आपके पास अणुओं की एक श्रृंखला है, आप नहीं जानते कि उनका लक्ष्य क्या है, " बासिक कहते हैं। "[अगर] हम इस तकनीक के साथ आ सकते हैं और वास्तविक लक्ष्य की पहचान कर सकते हैं, तो यह वास्तव में उन दवाओं के विकास को सुविधाजनक बनाना चाहिए।"

GlaxoSmithKline, अपने हिस्से के लिए, सुन रहा है। प्रवक्ता कैथलीन क्यूका कहती हैं, "नए सिरे से दिलचस्पी ने हमें फिर से देखने के लिए प्रेरित किया है कि हम उन आंकड़ों को कैसे प्रकाशित कर सकते हैं और वैज्ञानिक समुदाय को जानकारी उपलब्ध करा सकते हैं।"